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포스트바이오틱스가 신생아 괴사성 장염의 새로운 전략(2)
  • 권희진 기자
  • 승인 2020.01.06 15:43
  • 19면
  • 댓글 0
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▲ 사진=윤복근 교수

▲ 미생물의 형성에 미치는 영향

포스트바이오틱스는 박테리오신의 생산과 세균 발육 저지 또는 세균 발육 저지 펩타이드의 효과를 발휘하는 리보솜 합성 향균 펩타이드의 풍부하고 이질적인 집단을 통해 장내 항상성을 회복하는데 기여하는 것으로 보고되고 있다.

박테리오신 생산은 중간 구성의 영향을 받고 탄소와 질소의 최적 조합에 의해 강화될 수 있다는 것이 입증되었다. 또한 박테리오신은 특정 박테리아 변종과 선별적으로 경쟁하여 미생물 성분을 형성하고 면역체계 기능에 영향을 미친다.

효소, 작은 분자, 유기산과 같은 몇몇 포스트바이오틱 화합물은 병원체의 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 레우테린은 락토바실루스 레우테리에 의해 생성된 강한 항독력 유발 분자로, 적어도 부분적으로는 이 박테리아에 의해 설명된 건강상의 유익에 속하는 것으로 생각한다.

구체적으로는, 레테루틴이 세포의 산화 응력을 유도하고 건강한 장내 미생물들의 미세한 조절에 기여하는 세균의 성장을 억제한다는 것이 증명되었다.

박테리아의 세포외 다당류는 비피더스 균과 같은 프로바이오틱스와 관련된 이로운 효과의 일부를 조율하는 것으로 밝혀졌다.

세포외 다당류는 서로 다른 당질 연계에 의해 연결된 단당 또는 감당류 부차적 단위를 반복하고 있으며, 그 결과 이러한 분자의 생물학적 활동은 구조적 다양성에 따라 다를 수 있다. 비피더스균 세포 표면 관련 세포외 다당류는 다른 박테리아의 발효성 기질 역할을 하기 때문에 미생물 구성에 영향을 미치는 것으로 보인다.

게다가 비피더스균 변형에 의해 표현되는 박테리아의 세포외 다당류는 생물막 형성 능력을 통해 장내의 병원체인 시트로박터 로덴티움의 집락형성 수준을 감소시키는 반면 표면 세포외 다당류는 더 높은 수준의 병원체와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.

▲장벽 강화

장벽 점막의 회복은 유산균 람노서스 GG 상등액의 공급과 관련이 있다. Wang (2012)에 따르면 락토바실루스 람노서스 GG 상아산을 치료한 후 팽팽한 접합 단백질과 뮤신 생성에 관련된 인자의 정상 수준 회복에 따른 장 투과성 감소를 보였다.

주로 소화되지 않은 탄수화물의 혐기성 발효에 의해 생산되는 단기 체인 지방산인 뷰티라이트가 인간의 대장 세포 라인에 있는 MUC2 유전자의 발현을 증가시켜 MUC2 뮤신 분비를 자극하는 것으로 보고되어 루미날 물질에 대한 보호 강화에 기여하고 있음을 알 수 있다.

사카로미세스 불라르디이의 배양 상등액 또한 α2β1 통합 콜라겐 수용체 활성화에 의한 상피세포의 상처 치유를 촉진하고, 그 결과 장벽 기능을 강화하는 것으로 보고되었다.

쥐 덱스트 황산나트륨-유발 대장염은 프로바이오틱스 유도 폴리인산염과 통합형-p38 MAPK 경로 활성화, F-actin 및 E-cadherin 저하를 억제함으로써 프로바이오틱스 유도 폴리인산염에 의해 예방되었다.

게다가, 유산균 람노서스 GG 유도 수용성 단백질인 p40은 장 상피세포에서 상피 성장인자 수용체 전달에 의해 부상과 염증을 개선하고 세포 자멸을 줄이는 주요 매개체 중 하나로 확인되었다.

Paparo에 따르면 인간 장세포와의 직접적인 상호작용을 통해 유산균 파라카제이 CBA L74와 함께 발효된 우유는 세포 성장과 분화를 촉진하고, 팽팽한 접합 단백질과 뮤신 2 표출을 촉진하며, 양에 의존하는 관계를 가진 점액층 두께를 증가시킨다는 사실을 발견했다.

▲ 면역측정 활동

Mileti (2009)는유산균 파라카제이 B21060이 발휘하는 항염증 활동이 대부분 IL-12p70의 생산을 저하시키고, IL-10의 생산을 증가시키며 대사산물의 유출과 관련이 있음을 최초로 입증한 연구자이다.

Schiavi(2016)는 비피더스 균 장뉴 35624-관련 세포외 다당류 영향은 연속되는 시토카인의 분비를 줄임으로써 숙주 면역 반응에 영향을 미치는 반면, 이 분자의 부재는 유기체들에 대한 강력한 Th-17 반응을 통한 심각한 조직 손상과 관련이 있다고 보고했다.

이러한 연구 결과는 이전 실험 결과를 확인하고, 숙주 미생물 군집의 상호작용을 조절하고 특정 미생물 세포외 다당류의 중요한 역할을 강조한다.

이러한 연구 결과와 일관되게, Tsilingiri (2012)에 따르면, 포스트바이오틱스는 염증성 장 질환의 잠재적인 치료법이 될 수 있다고 제안하고 있다.

구체적으로, 유산균 마라카세 B21060 배양 상등액은 인간 장기 배양 시스템에서 NFkB 활성화를 줄임으로써 살모넬라균의 침입을 막아주고, 염증성 장 질환 조직에서 활동하고 있는 염증성 경로도 규제할 수 있다는 것이 입증되었다.

물론 연구자들의 일부는 어떤 프로바이오틱스는 살모넬라균에 의해 유발된 반응과 유사하게, 건강한 조직에 국소 염증 반응을 유발했다고 보고했다. 이러한 결과는 프로바이오틱스의 투여가 항상 효과적인 결과를 내는 건 아니라는 것을 시시한다.

또한 L. 파라카제이를 포함한 모든 실험된 프로바이오틱스 품종은 장내 염증성 장질환 환자들의 장 점막 검사로부터 해로운 결과를 낳았다. 확인된 포스트바이오틱스 중에서 유산균, 유산균 발육에 의해 생성된 난포액 세린, 그리고 S-층 단백질 A 그리고 다당류는 염증성 시토카인의 생성을 변조하여 이러한 보호 메커니즘에 기여하는 것으로 나타났다.

NFkB 활성화 억제를 통한 페스트균에 대한 보호와, 유산균 퍼멘텀 상등액이 첨가되었을 때 인간 상피세포에서 일어나는 염증을 예방할 수 있는 시토카인 생성이 관찰되었다.

Haileselassie (2016)에 따르면 레티노 인산 점막성 수상 돌기 반응에 대한 유산균 레우테리 DSM 17938 세포 없는 상등액의 면역 조절 효과와 규제 T 세포에 대한 후속 효과를 조사했다.

유산균 DSM 17938 세포 없는 상등액을 치료했을 때, 레티노산은 항염증 IL-10의 생산을 증가시키고 NFκB1, RELB, 그리고 TNF와 같은 몇몇 염증 관련 유전자의 발현을 감소시켰다.

이에 따라 Sokol (2008)에 따르면 피칼리박테리움 프로스니치의 상등액 부분에 노출되었을 때 IL-8 농도의 감소와 Caco2 세포의 NFκB 활성화가 폐지되는 것을 보였다.

게다가, 저자들은 대장염에 걸린 쥐를 통해 세포 없는 상등액이 IL-10의 증가와 IL-12의 감소로 특정 지어지는 항염증 패턴으로 면역 반응을 변화시킬 수 있다는 것을 증명했다.

쥐에게 락토바실루스 파라카세이 CBA L74로 발효된 소젖을 먹였을 때 비슷한 활동이 관찰되었다. 또한 살아있는 박테리아를 투여할 때도 동일한 효과가 관찰되지 않았음을 입증하며, 포스트바이오틱스의 효과를 발휘하는 프로바이오틱스의 집락 형성 능력으로부터 독립된 “사용 가능한” 화합물을 제공하기 때문에, 포스트바이오틱스가 더 효과적일 수 있음을 시사했다.

L. 람노서스 GG에 의해 생산된 상등액은 인간의 대장 평활근 세포의 배열과 결합했을 때 항염증 활동을 보이는 것으로 나타났다. 구체적으로 상등액은 톨과 같은 수용체 2와 상호작용을 통해 리포 다당류- 유도 NFkB 활성화 및 관련 유발 염증성의 연속 단계를 차단한다고 언급했다.

Nocerino(2017)에 따르면 유산균 파라카제이 CBA L74로 발효된 소젖과 쌀을 일일 섭취한 어린아이들은 감염병으로부터 보호를 받았고, 알파-디펜신, 베타-디펜신, 카테리시딘 LL-37, 분비성 IgA 레벨 증가와 관련이 있다고 보고 있다.

유산군 파라카제이 BCA L74로 발효된 소젖의 사용으로 입증된 항감염 및 면역조절 효과가 후속 임상실험을 통해 확인되었다.

게다가 Paparo (2018)에 따르면 인간 장세포와의 직접적인 상호작용을 통해 유산균 파라카제이 CBA L74는 톨과 같은 수용체 경로의 변조와 관련하여 베타 디펜신과 카테리시딘의 합성을 자극한다는 사실을 발견했다.

▲ 결론

최근 포스트바이오틱스의 효과와 관련된 메커니즘의 이해가 진보한 결과, 감염을 유발하고 변환을 일으킬 수 있는 미숙아들에게 살아있는 미생물을 투여할 위험을 피하는 동시에 포스트바이오틱스가 NEC에 유망하고 효과적인 예방 전략을 제시하고 있다.

하지만, 현재 미숙아들에게 NEC를 예방할 수 있는 포스트바이오틱스을 사용한 연구결과를 가지고 있지 않다.

또한 최적의 포스트바이오틱스 식이요법과 치료 시작 시점과 기간에 관한 것들도 다루어 질 필요가 있다.

신생아 집중치료의 발달과 더불어 초미숙아의 생존률은 증가하고 있으나 NEC는 적극적인 치료에도 불구하고 아직까지 미숙아에서 높은 사망률을 보이는 해결되지 못한 질환중의 하나이다.

수술적 치료가 불가피한 NEC의 발생은 초미숙아에서 성장 지연 및 신경학적 발달의 지연과 관계가 있다. 최근 미숙한 장의 방어기능과 비정상적인 세균총 등 다양한 병인론에 대한 실험실적 연구들이 활발하게 이루어지고 있으며 이들 결과들을 바탕으로 한 임상 연구들이 준비되고 있다.

NEC의 예방 및 치료에 대한 대규모 임상 연구들과 이들의 메타분석에 기반을 둔 다양한 접근법들은 NEC의 발생률을 감소시키고 관련 합병증을 최소화하는데 기여할 것이다.


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