[일간투데이] Probiotics는 비 병원성 미생물로 숙주의 건강에 유익을 주며, 분자나 세포 메커니즘을 통해 병원성 박테리아의 접촉을 막고, 선천성 면역력을 강화시키며, 병원균에 의한 염증을 감소시키는 동시에, 장 상피세포 생존과 장벽 기능을 보호한다.
이런 유익한 효능들은 최근에 “Postbiotics” 매개체로 확인된 probiotics 유래인자들에 의해서 결정된다. 이런 인자들은 다양한 probiotics 계통을 통해 보고되었지만, 가장 접근성이 높은 문헌은 Lactobacillus에 관한 자료이다.
이 자료에서 우리는 현존하는 기계론적 데이터를 조명하는 다양한 Lactobacillus 종의 여러 대사산물 활동에 초점을 맞춘다. Probiotics의 유익한 효능를 매개하는 가용성 인자들의 식별은 그들의 미세한 메커니즘을 이해할 수 있도록 도울 뿐만 아니라, 살아있는 박테리아와 치료제의 작용을 융합하여 효과적인 약리학적 전략을 개발할 수 있는 기회를 제공할 수 있다.
Probiotics는 살아있는 미생물로서 적정량이 투여되었을 경우, host의 위장관에 작용하여 유익한 효능을 나타내는 생균으로 정의된다. Probiotics 가 제공하는 건강상의 이점은 균주와 이들이 사용되는 임상환경에 좌우된다. 그러므로 급성 염증환자에게 probiotics를 투여할 때는 깊은 주의가 요구된다.
실제 중증 급성 췌장염 환자 사망률 증가가 Probiotics 예방법으로 시행되는 균주의 조합과 연관이 있음이 알려졌고, 인간의 점막조직 배양 연구들을 통해 일부 probiotics는 염증성 장질환에 해로울 수 있음도 밝혀졌다.
▲ 포스트바이오틱스(postbiotics)란?
최근 ‘postbiotics'라는 용어로도 불리는 probiotics가 생성한 대사산물의 발견은 살아있는 박테리아 투여와 관련된 위험을 미리 방지할 효과적인 새로운 치료전략을 제시해주고 있다. 또한 발효과정에서 생리활성 대사산물의 생산으로 인한 생물학적 성질을 갖는probiotics 발효 기능성식품의 개발 가능성을 열어준다.
생명유지에 필요한 활동을 하는 Probiotics 가용성 인자들은 여러 박테리아 배양의 무세포 배양물에서 얻어진다. Postbiotics는 Bifidobacteria (breve, lactis, infantis), Bacteroides fragilis, Escherichia coli Nissle 1917, Faecalibacterium prausnitzii등 여러 종에서 발견됐다.
F. prausnitzii는 건강한 성인의 장내 미생물군에서 가장 풍부한 박테리아로서, 전체 박테리아 개체군의 5 % 이상을 차지하는데, 종종 장내 세균총의 균형이 무너지는 디스바이오시스(dysbiosis) 유병률을 감소시키고, 낮은수의 Faecalibacteria는 염증성장질환과 관련이 있음이 밝혀졌다.
이 박테리아는 생체내.외에서 항염효과를 나타내는데 이것은 부분적으로 박테리아가 분비하는 대사산물에 기인한다.
그럼에도 불구하고 다양한 probiotics 균주에 의한 가용성 대사산물의 유익한 효능들에 대한 증거는 점차 증가하고 있으며, 최근에는 이들의 근본적인 메커니즘에 대한 더 나은 이해를 돕기 위한 연구들이 급증하고 있다.
이와 관련하여 대부분의 유용한 문헌들은 Lactobacillus(젖산균)를 다룬다. Lactobacillus는 그람 양성(陽性) 통성혐기성균의 속(屬)이다.
본질적으로 유산균 그룹의 대부분은 최소 60여종이 있으며, 젖산발효를 통해 젖당과 그 이외의 당을 젖산으로 전환시키는 성질을 가진 것으로 잘 알려져 있다.
생체내에서 이들은 위장관에 존재하며 인간 미생물의 작은 부분을 구성한다.
Probiotics와 숙주 사이의 소통은 다원적이며, 장내강 (intestinal lumen), 점막 표면, 또는 장점막내에서 발생하는 메커니즘을 다양하게 다룬다.
여기에는 (1) 수용체 결합, 영양소 공급 및 군집 형성(colonization)을 위한 병원균과의 경쟁; (2) 장 상피세포 생존 및 장벽기능의 촉진; (3) 선천적 면역의 조절 및 병원체 유발 염증성 장질환의 감소가 포함된다.
이와 같이 여러 종에 의해 생성된 Lactobacillus 분비물들의 유익한 효과는 probiotics와 유사한 메커니즘을 통해 발휘된다.
▲ Lactobacillus유래 Postbiotic 기능
첫째, Lactobacillus 분비 인자들은 다양한 병원균들의 성장과 활동을 제한하고
천연항균성단백질로 생산균과 유사한 균종에 대하여 살균작용을 갖고 있는 박테리오신(Bacteriocin)의 풍부한 공급원으로 보이며, 잠재적 감염의 가능성을 낮춘다.
강력한 항독성 활성을 가진 것으로 알려진 최초의 분자들 중 하나인 루테린은 Lactobacillus reuteri가 생산하는 글리세롤 유도체 화합물로써, Escherichia, Salmonella, Shigella, Proteus, Pseudomonas, Clostridium, Staphylococcus, Fungi 그리고 pProtozoa 와 같은 병원성 박테리아 종을 포함하는 다양한 미생물의 활동을 억제한다.
아울러 reuterin은 공생균 및 병원성 미생물의 장내 과증식을 예방하여 건강한 장내 미생물군을 유지하여, 장내 미생물군의 구성과 공간구조를 형성하고 모델링하는데 중요한 역할을 한다.
또한 postbiotics는 다양한 메커니즘을 통해 장점막의 항상성을 향상시키는 것으로보고됐다. Lactobacillus rhamnosus GG 상등액(Supernatants, 배양액을 원심분리하여 수득한 것)은 세포접합 단백질(tight junction protein)의 수치와 점액 생성에 관여하는 인자를 정상화시킴으로써 알코올이 유발하는 장내 투과성 증가를 완화시킨다.
예를 들어, Lactobacillus casei (L. caseirhamnosus) 아종(亞種, subspecies)의 상등액에서 분리된 가용성 분자 LCrS5-30은, 장 상피세포에 영향을 미치지 않으면서 인간면역세포(human immune cells) 사멸을 촉진시켰다.
이러한 메커니즘에는 다양한 미생물에 대한 길항효과, 점막 및 상피세포에 대한 경쟁력 있는 항균활성, 점액생성증가, 장벽기능향상 및 인간면역계의 조절이 포함된다.
마지막으로, Lactobacillus postbiotics는 염증 매개체 분비 및 NFkB 활성화를 조절하여 조직 염증을 감소시키는 것으로 보고됐다.
Lactobacillus fermentum 상등액은 IL-8 분비 억제 및 감염 후 NFkB활성화 감소를 통해 Yersinia enterocolitica 감염에 대한 HeLa 229 세포의 염증반응을 억제하는 것으로 입증됐다.
Lactobacillus paracasei가용 매개체의 보호효과들은 병원성 Salmonella typhimurium에 노출된 돌기세포 배양에서 처음 관찰됐다.
L. paracasei 상등액은 염증성 사이토카인 (IL-12 및 TNF-α)을 생성하고 살모넬라에 반응하여 Th1 T 세포를 유도하는 수지상세포의 잠재력을 억제할 수 있었다.
편광(偏光, polarization)된 인간점막장기(human mucosalorgan) 배양을 사용하여 L. paracasei의 2가지 분비물이 살모넬라균의 침입 및 조직손상뿐만 아니라 병원체 유도 염증 유발 사이토카인 생성을 억제하고, 항염증성 사이토카인 IL10을 감소시키는 능력을 억제하는 것으로 나타났다.
염증성 장질환 환자의 점막에서도 살모넬라 유도 NFkB 활성화의 감소와 관련된 효과들이 관찰됐다.
이러한 보호효과를 나타내는 분자들 중 하나가 L. casei/L. paracasei로부터 생성된 lactocepin일 가능성이 있는데, 이는 염증성 케모카인 (chemokines)의 분해를 통해 염증성 장질환 모델에서 면역세포 침투 및 염증을 선택적으로 감소시켰다.
카제인분해 세린프로테아제(caseinolytic serine protease)인 Lactocepin은 상등액의 활성 분획에만 존재하는 것으로 밝혀졌다.
L. rhamnosus상등액의 영향은 젊은 성인 생쥐 결장세포에서 처음 관찰되었다. 이 세포에서, L. rhamnosus GG 상등액이 사이토카인 유도 세포 사멸을 투여량에 따라 예방하는 것으로 나타났다.
L. rhamnosus GG 상등액의 항염증 효과는 인간 결장 평활근 세포의 1차 배양에서도 관찰됐으며, 상등액이 lipopolysaccharide (LPS) 유도NFkB 의존성 손상을 회복시키고 LPS 유도 형태 기능적 세포 변형을 감소시켰다.
또한 장벽기능을 촉진하고 세포의 균형을 맞춰주며, 만성적인 알코올 공급의 마우스모델에서 간 손상을 완화시킨다.