과민성대장증후군(Irritable Bowel Syndrome-IBS)은 가장 흔한 장질환으로 유럽과 미국 은인구의 20%에 해당되고, 우리나라도 2014년 이후 증가 추세에 있다.
증상의 패턴에 따라 IBS는 변비동반 과민성대장증후군(과민성대장증후군-C), 설사동반 과민성대장증후군(과민성대장증후군-D), 혼합 과민성대장증후군(과민성대장증후군-M) 및 미분류 과민성대장증후군(과민성대장증후군-U)으로 나뉘어진다.
위장 운동이상, 장 과민증, 뇌-장축 기능장애 및 심리사회적, 또는 심리적 행동변화는 IBS의 병태생리에암시되어 있지만, 정확한 메커니즘은 아직 대부분 정의되지 않은 상태다.
그러나 최근의 IBS 연구는 저단계(low grade) 점막 염증 및 국소 면역 활성화와 같은 원인 요소들에 초점을 맞추고 있고, IBS의 발병 기전에 대한 장내 미생물군의 역할을 입증하는 증거는 설득력이 있다.
소장 박테리아 과증식(SIBO)현상은 IBS 환자에서 빈번하게 발견되며 SIBO의 증상 패턴은 IBS의 증상 패턴과 크게 겹치며, IBS 보유 대상체에서 장 미생물군의 질적 변화가 메타지노믹스(metagenomics) 접근법에 의해 밝혀졌다.
급성 위장염을 회복하는 환자들 중 최대 30 %에게서 IBS가 발병한다는 가정에 기초하여, 장 미생물군의 병원성 역할은 주로 감염 후 (Post Infectious)과민성대장증후군과 설사(Diarrhea)유발 하위타입에 나타나는 것으로 확립되었다. 결과적으로, 미생물군 조작을 통한 치료가 매력적인 옵션이 되고 있는 것이다.
Lactobacillus spp의 효능에 초점을 맞춘 최근의 체계적인 연구는 IBS 증상 완화에 긍정적인 영향이 있음을 발견했다.
그러나 probiotics의 유익한 효과를 발휘하는 메커니즘을 다루는 연구는 거의 없다.
또한, 주로 lactobacilli 균주의 분석을 통해 수집되고 증가하는 데이터는 이러한 유익한 효과들이 최근에 postbiotic (PB) 매개자로 정의된 probiotic유래 인자들에 의해 크게 좌우될 수 있다는 증거를 뒷받침한다.
그러므로 이번 글에는 HC에 대한 PI-IBS (감염 후 과민성대장증후군) D 환자의 장 점막에서 전염증성 사이토카인, 즉 IL-1α, Il-6 및 Il-8의 기준선 발현(baseline expression)은 유의하게 더 높았지만 IL-10의 발현은 현저히 낮았던 사례 중 항염증성 사이토카인의 mRNA 수치 감소와 동시에 전염증성 사이토카인의 고유판림프구(laminal propria lymphocyte) 및 mRNA 수치 증가가 비 PI-IBS 및 대조군 대상체와 비교하여 PI-IBS의 결장점막에서 더 크게 나타난 사례를 소개하고자 한다.
이 사례연구에서 PI-IBS 환자는 말초회장(terminal ileum)과 직장-간질(recto-sigmoidal) 점막에서 IL-1α mRNA의 발현이 증가되었다. 이러한 데이터는 면역기능장애 및 조절되지 않은 신경면역 상호작용이 개인을 IBS의 위험에 노출시킨다는 가설을 지지한다.
이 병태생리학적 모델에 따르면, 감염과 같은 현상은 병원체의 과성장 및 박테리아 다양성 감소와 함께 장미생물군의 영구 교란을 일으킬것이다.
미생물 생태계의 붕괴는 주로 IBS 환자에게서 관찰되는 장점막의 "만성 경도 염증"의 원인일 수 있고, 변화된 숙주 미생물군 상호작용이 IBS의 병태생리의 원인이 될 수도 있다.
TLR(Toll like receptor)은 선천성 면역계 세포반응을 활성화시킴으로써, 병원체에 대한 숙주의 첫번째 방어선을 담당한다. Brint 외 연구자들은 IBS 환자의 S결장(rectosigmoid) 점막내 TLR-4 mRNA 발현이 통제집단에 비해 4배가 증가하였다고 보고하였다.
그러나, 이 연구는 가장 높은 수치의 박테리아가 존재하고 대부분의 면역기능이 발생하는 우측 대장 및 말단 회장 점막을 분석하지 않았고, 더구나 PI-IBS가TLR 발현진단에 가장 밀접한 하위 유형이 될 수 있지만, 감염 부위 문제로 인해 이 하위군에 속한 환자들은 연구에서 제외되었다.
이 연구의 데이터는 IBS 발병을 초래하는 요인인 장내 미생물 불균형 상태인 dysbiosis의 임상증거와 일치함으로써 장 미생물군 불균형이 질병에 대한 매력적인 치료 옵션이 될 수 있음을 보여준다.
이 연구에서 무작위 대조시험은 probiotics가 IBS 환자의 증상 패턴의 조절에 효과적이라는 것을 보여주었다. 그러나, 대부분의 연구는 PI-IBSD가 아닌 일반적 IBS환자에서 진행되었기 때문에, 이 환자들에게 미치는 probiotics의 정확한 역할은 아직 명확히 밝혀지지 않았다.
또한, 임상시험에서 대리결과변수(surrogate endpoint)로 사용되는 증상들의 주관적인 특성은 IBS환자에게서 probiotics의 "소염제" 효과를 입증하지는 않는다.
반면, 장점막 내 probiotics의 효과를 평가하려면 광범위한 생체 샘플링으로 내시경 검사를 반복해야 하는데, 이는 환자의 수용성 및 윤리적 문제로 인해 불가능하다.
따라서, probiotics 작용은 독립된 세포 및 세포주, 세포 공동배양 및 쥐 모델에서 연구되었다. 이 모델들은 점액 및 미생물군과 같은 인간에게만 존재하는 구성요소가 없기 때문에, 장의 고유한 미세환경을 정확하게 나타내지 못하는 것이 한계다.
인간 내장과 유사한 모델의 개발은 건강한 조직과 질병이 있는 조직 모두에서 probiotics의 작용을 테스트하는데 큰 가치가 있을 것이다.
전체 기능이 가능한 인간 장 생체 표본을 사용하는 것이 이상적인 모델인데, 특히 생체 표본의 상피기능이 죽고 난 후 최초 24-48 시간 내에 발생하는 생물학적 현상을 분석하는것이 이상적이다.
이러한 모델을 사용하여 PI-IBSD 환자의 회장 및 결장 점막 내 probiotics 균주 LC-DG의 효과를 분석했다.
실험에 사용된 균주는 인간 채취, 비병원성, 장내 산성도 및 담즙에 대한 내성, 인간 상피세포 부착성 및 인간 위장관 서식성과 같은 기준들에 따라 선택되었고, 여러 연구에서 IBS 환자의 대변과 점막에서 lactobacilli spp. 종의 감소가 발견되었다.
동시에, 중재 시험들은 Lactobacilli가 이 환자들의 증상을 개선하고 염증반응을 조절하는 능력을 보여주었다.
그러나 아직까지는 점막 염증반응에 대한 LC-DG의 영향을 다루는 자료는 없지만 LC-DG를 통한 치료가 모든 전염증성 사이토카인은 물론 TLR-4 단백질 발현의 mRNA 수치를 유의하게 감소시키면서, PI-IBSD 환자의 회장, 결장점막 내항염증성 IL-10의 mRNA 수치를 증가시킨다는 것을 입증하였다.
Probiotics는 병원성 박테리아 접착성을 대조하고, 선천성 면역력을 강화하며, 병원체 유발 염증을 감소시키고, 장 상피세포 생존, 장벽기능 및 보호반응을 촉진하는 분자 및 세포 매커니즘을 통해 작용한다.
그러나 lactobacilli 유래 PB 매개체는 probiotics의 유익한 효과를 매개하는 것으로 보인다. LC-DG 배양에서 얻은 PB를 사용할 때, 장점막의 염증반응에 대한 조절효과가 훨씬 성공적이라는 것은 흥미로운 결과이다.
연구에 참여한 환자수가 상대적으로 적어서 결과를 일반화할 수는 없지만, 환자 선택의 엄격한 기준, "생체외" 장기 배양 모델, 회장 및 대장점막의 샘플링과 probiotics 균주 LC-DG와 장점막 염증반응에 대한 PB의 효과 분석과 같은 강점들을 보유한다.
LC-DG 및 PB는 PI-IBSD의 생체 외 기관 배양 모델에서 염증성 점막반응을 약화시키며, 이러한 발견은 PI-IBSD의 임상환경에서 probiotics 균주의 치료 유용성에 생물학적 타당성을 제공하지만 이들 환자의 실제 관리에서 치료효과를 확인하기 위해서는 면밀히 설계된 임상실험이 권장되는 바이다.
최종걸 주필
jgchoi62@dtoday.co.kr