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포스트바이오틱스가 신생아 괴사성 장염의 새로운 전략(1)
  • 일간투데이
  • 승인 2019.12.23 15:55
  • 19면
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사진=윤복근 교수

인간 미생물군은 건강과 질병을 좌우하는 매우 복잡한 에코-시스템(echo-system)이다.

가장 풍부한 세균총은 인체의 장에 존재하며, 총 1014개의 박테리아로 구성되어 있고, 수많은 대사기능을 하는 것 외에도 면역기능 증가와 병원체에 대한 방어에 기여한다.

최근 데이터들은 장내 미생물들과 관련된 유익한 생물학적 효과들이 장내 미생물들의 신진대사 부산물에 의해 추진된다는 것을 밝혀주고 있다.

신생아의 장내 미생물 발달에 영향을 미치는 요인들로 수유, 출산, 임신 기간, 태아기 모계 노출과 영양 상태, 항생제 노출, 입원, 그리고 유전적인 것들이 있다.

전통적으로 자궁은 무균상태로 여겨져 왔지만, 최근 연구에 따르면 태아기 때 집락형성(colonization)이 시작된다고 밝혀지고 있다.

장내 미생물 군집은 사춘기 이전 아동들의 장내 미생물들이 건강한 성인과 다르고, 기능적인 특성도 다르게 나타난다는 최근 연구 결과에 따르면 생후 3년 이내에 발달하는 것으로 보인다.

장의 항상성은 대장균과 장 상피와 관련된 림프조직 사이의 공생관계를 확립하여 포유류 숙주에게 이로운 효과를 낸다. 반대로, 불충분한 대장균은 균주의 우세로 특정 지어 장내 세균 불균형을 유발하며 예방적 염증 반응을 유도하고 면역기능 장애를 증가시킨다.

그러나 미생물 군집을 공생 생물과 병균으로 나누는 것이 간단하지 않을 수 있다는 점을 고려해야 한다. 왜냐하면, 면역 체계에 손상이 있을 때 무고한 변종이 잠재적으로 병원체가 될 수 있기 때문이다.

신생아 괴사성 장염(Neonatal Necrotizing Enterocolitis, 이하 NEC)은 신생아 중환자실에서 수술을 필요로 하는 질환 중 초미숙아 사망 및 합병증의 중요 원인으로 아직 원인 및 병태생리가 분명하게 밝혀져 있지 않은 질환이다.

이 질환의 대부분이 미숙아에서 발생하며 전체 신생아 중환자실 입원의 1-8 %를 차지하고, 이전에 수유를 시행한 아기와 체중이 1500g 미만인 아기에서 더 빈번하게 발생한다.

괴사성 장염의 발생시기는 미숙할수록 더 늦게 발생하며, 발생부위는 소장과 대장에 동시 발생하는 빈도가 40-50 %로서 단독으로 발생하는 경우보다 높다.

신생아 괴사성 장염(NEC)은 사망률이 30%이며, 생존자들은 짧은 내장과 신경학적 후유증을 포함한 심각한 건강 합병증의 위험에 직면해 있다.

그러나 NEC에 대한 지식이나 NEC의 병태생리에 대한 이해는 증가하고 있지만, 이처럼 심각하고 치명적일 수 있는 질병에 대한 보편적인 예방책은 현재 전무한 실정이므로 새로운 예방 치료법을 개발할 필요가 대두되고 있는 것이다.

미숙아들은 장 내에 미생물의 다양성이 부족하고, 병원체 대장균의 위험성이 증가하는 것이 특징이다. 또한 임신 33주 동안 대표되는 비피더스균 종과 혐기성종의 집락 형성에 대한 연구결과에 따르면 장내 세균 불균형, 특히 그램-음성 활성 박테리아의 농도 증가와, 절대 무산소성균의 감소가 NEC의 병원체 생성에 중요한 역할을 할 수 있다고 한다.

그러나 특정 미생물 병원체가 이 질병을 담당하는 식이공학적 물질로 확인된 것은 없으며, 장벽에 잠재적으로 유해한 유기체로부터 보호하고 점액 코팅과 같은 몇 가지 구성요소를 포함하며, 세포내 및 막-신장 단백질 체계와 관련된 면역세포 네트워크로 엄격하게 연결되어 있으며, 유아기 이전 단계에서는 이러한 사항들이 미숙하기 때문에 NEC 발달의 민감성 향상에 영향을 준다.

이러한 맥락에서 면역세포가 수행하는 역할은 여러 연구를 통해 강조되어왔다. 특히 NEC가 발달할 때 면역세포들 사이의 불균형은 과도한 염증상태를 초래한다.

임신 23주차부터 자궁내 조절 T세포 (Treg)는 이미 존재하며, 염증반응의 하향조절과 장내 항상성 확립에 중요한 역할을 한다. TLR4 매개 박테리아 신호는 점막을 손상시키고 박테리아가 순환하여 변환할 수 있게 한다.

장간막의 안쪽 라인에서 박테리아와 TRL4의 상호작용으로 인해, 이산화질소 생성이 감소하고, 심각한 혈관 수축과 장내 관류가 감소한다. 놀랍게도 TLR4는 미숙아에게 높은 비율로 발견된다.

생 후 첫날 장 상피세포에서 TLR4 신호는 미생물 군집을 촉진하고 염증반응을 비교하는 내성 확립으로 이어진다. 이러한 통제는 유아기 이전에 확립되기 더 어려울 것으로 판단된다.

또한 분유 수유는 NEC의 위험비 2.77(95% 신뢰 구간 1.40–5.46)로 더 높은 위험성과 관련이 있는 반면 모유 수유는 양에 의존하는 보호효과를 발휘한다.

분유 수유는 박테리아 과성장 및 점막 확산을 포함한 초기 유아 시기에 장내 미생물의 변화에 기여할 수 있다는 사실이 제기되었다.

초기 임상 발표에서는 NEC는 광범위한 장 괴사증이 일어나며 빠른 진전을 보이고 있기 때문에, 외과 수술 및 괴사성 장 절제술의 필요성이 필요하다고 발표했다. 따라서, 잠재적 치료법의 효과는 진단 시 보조적 치료에만 국한되어 있으며, 연구들은 NEC의 예방 조치에 초점을 맞추고 있다.

NEC 예방의 가장 효과적인 전략으로 모유 수유의 촉진과 지원이 강력히 주장되어 왔다. 모유 수유의 효과에 대한 정확한 메커니즘은 충분히 설명되어 있지 않았지만, 면역 글로블린, 표피 성장인자(EGF), 헤파린 바인딩 EGF, L-아르기닌, 질산칼륨 아질산염, L-글루타민, 락토페린, 감당류와 같은 성장 인자를 포함하고 있다.

또한 모유는 미생물의 형성과 면역반응에 기여하는 유선과 장으로 이어지는 길을 통해 미생물을 유아에게 전달한다.

그동안 프로바이오틱스 투여는 미숙아의 괴사성 장염 발생 위험을 줄이기 위한 예방전략으로 제안되어 왔다. 프로바이오틱스는 보통 박테리아처럼 적절한 양을 섭취했을 때, 숙주에게 건강상의 이익을 주는 살아있는 미생물로 정의된다.

그러나 최근 연구 결과들은, 모든 건강 증진 효과가 박테리아의 생존 가능 상태와 직접 관련이 있는 것이 아니라는 것을 보여준다. 따라서, “포스트바이오틱스”와 같은 새로운 용어가 생겨났고, 박테리아의 생존성이 건강상의 이로운 효과를 유도하는데 필요한 요소가 더 이상 아니며, 기능성 식품 분야 내에서도 새로운 시나리오를 제시하고 있다.

포스트바이오틱스는 직접적 또는 간접적 메커니즘을 통해 건강상의 이익을 제공할 수 있는 살아있는 박테리아나 방출된 분자의 대사활동에 기인하는 수용성 인자로 정의되었다.

또한 포스트바이오틱스는 미생물의 변환과 감염 위험을 줄이고, 염증이 진행된 상황에서 잠재적인 해로운 영향을 예방하기 때문에 프로바이오틱스보다 안전상의 이점을 제공한다.

프로바이오틱스 사용과 관련하여 보고된 다른 부작용으로는 항생제 내성 유전자의 확산과 다른 미생물과 면역체계 발달에 대한 프로바이오틱스의 지배적인 변종들에 의한 초기 집락 형성의 영향을 알 수 없다.

아직 행동 메커니즘에 대한 명확한 통찰이 제공되지 않았음에도 불구하고, 포스트바이오틱스가 면역 기능의 변조, 항염증 반응, 그리고 항균 활동을 포함한 다른 생물체에 활성효과로 작용한다는 증거가 증가하고 있다.

포스트바이오틱스는 그 구성물에 따라 지질, 단백질, 탄수화물, 비타민/코팩터, 유기산, 그리고 펩티도글리칸 유도 무로펩티드와 지질단백산 같은 복잡한 분자로 분류되어 있다.

포스트바이오틱스는 주로 유산균과 비피더스균에 의해서 얻어지지만, 일부 연구자들은 연쇄상구균과 피칼리박테리움 종을 포스트바이오틱스의 원천일지도 모른다고 연구하고 있다.

장내 상피세포는 장내 미생물과 접촉하는 최초의 세포다. 장 점막을 덮고 있는 점액층, 흡수성 장 상피세포의 미세융모에 있는 글리코칼릭스, 그리고 팽팽한 세포 연접을 포함하여 장 미생물의 침입에 물리적인 장벽을 제공한다.

특히 점액은 주로 점막의 상피열(上皮列) 속에 섞여 있는 점액분비 세포인 배상세포(goblet cell)에 의해 분비되어 젤과 같은 구조의 점액으로 구성되어 있다.

장표피에 단단히 붙어있는 내층은 미생물을 포함하지 않고, 기초 상피세포의 유착과 침입을 막는 보호막 역할을 하고 있다.

반대로 외층에는 장내 미생물이 많이 살고 있으며, 숙주나 박테리아에 의해 형성된 주요 분비성 뮤신인 중합체 젤과 같은 MUC2의 단백질 분해와 글리코시디드 분해가 일어난다.

수년 동안 장내 상피세포는 외부 세계와 고유판에 위치한 면역세포 사이의 물리적 분리막과 영양분이 흡수되는 반감기성 막으로 간주되어 왔다는 사실을 기억해야한다.

그러나 장내 면역반응을 조절하는 장 상피세포에 관한 연구는 점점 더 부각되고 있다.

실제로 장 상피세포는 잠재적으로 병원체 박테리아의 과생성을 방지하고, 일반 박테리아에 대한 내성을 유지하기 위해 시토카인, 케모카인, 그리고 항균 펩타이드를 포함한 매개체의 생산을 통한 장내와 숙주 면역세포 사이의 신호 전달을 매개한다는 것이 명백하게 드러났다.


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